艾司利卡西平醋酸酯项目介绍

发布时间:2014-10-17 16:04:36 浏览次数:
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   1.基本情况

  1.1药品名称:艾司利卡西平醋酸酯

  英文名称:Eslicarbazepine acetate

  汉语拼音:Aisilikaxipingcusuanzhi

  化学名称: [(S)-(–)-10-乙酸-10,11-二氢-5H-二苯并[b,f]氮杂-5-甲酰胺

  1.2化学结构式、分子式、分子量


  化学结构式:\ 

  分子式:C17H16N2O3

  分子量:296.32

  1.3.药理类型及作用机制

    Eslicarbazepine acetate 是(S)利卡西平的前药,能够阻断电压门控钠通道,抑制钠通道依赖型神经递质释放,与卡马西平和奥卡西平类似。该药物不能与苯二氮,GABA 和谷氨酸受体结合,其竞争性作用于电压门控钠通道的位点2,使其失活,并保持失活状态的稳定,维持神经元重复放电。

  1.4.制剂的类型和规格

    本品为原料药,同时申报的制剂为艾司利卡西平醋酸酯片,规格:400mg,600mg.

  1.5拟用于临床的适应症及用法用量

    适应症:与其他抗癫痫药联用,用于部分发作性、伴有或不伴有继发性全身发作症状的18岁以上癫痫症患者。

    用法用量:与抗惊厥药物联合应用。推荐剂量为400mg,每天一次,1~2周后可增加至800mg,每天一次,根据个体反应,剂量可增加至1200mg,每天一次。

  1.6注册分类及其依据

    欧洲医药管理局( EMEA)于2009年2月批准该药以商品名Zebinix和Exalief在欧洲上市,而其在美国和加拿大的上市前临床研究也在进行中。

    本品在国内尚未上市,按照《药品注册管理办法》,属化学药品3.1类。

  2.立题背景

    癫痫是一种临床综合征,它的特征是大脑神经细胞反复发作的异常放电,导致的大脑功能失调。癫痫不是一个单独的疾病,引起癫痫的原因多种多样,其临床症状也千差万别。但是,癫痫发作时脑部大量神经细胞的异常、过度、同步性放电,在各种癫痫都是相同的。

    根据WHO 的数据报道,世界上超出五千万人口患有癫痫,且每万名患者中至少有50 人会同时发作。国内的癫痫流行病学调查表明:我国癫痫的发病率约23/10万/年左右,而患病率为3.5%-4.8%。其中用药物不能控制的顽固性癫痫约 占20%左右。癫痫给患者个人、家庭和社会都造成了很大危害和影响。因此癫痫的治疗引起了社会广泛关注。

    癫痫的治疗包括药物治疗、手术治疗、物理治疗和心理治疗等多种方法,其中药物治疗是目前最常用、最重要的手段。抗癫痫药物可通过两种方式来消除或减轻癫痫 发作,一是影响中枢神经元,以防止或减少他们的病理性过渡放电;其二是提高正常脑组织的兴奋阈,减弱病灶兴奋的扩散,防止癫痫复发。

    癫痫发作有多种分类方法, 1981年国际抗癫痫联盟根据发作类型和脑电图表现, 将癫痫发作分为全面性发作、部分性发作和不能分类的发作。部分性发作又分为无意识障碍的简单部分性发作( 指仅有运动性、感觉性、自主神经性或精神性发作) 和伴有意识障碍的复杂部分性发作( 指精神运动性发作) , 有时部分性发作可发展至全面性发作。部分性发作是癫痫最常见的类型, 使用目前上市的抗癫痫药物治疗,约有58%的部分性发作患者达不到控制,对其治疗是目前癫痫治疗的一个重大挑战,对这些病人,通常需要1~3种抗癫痫药物 联合应用,以达到控制发作的目的。

    提高病人对抗癫痫药物的依从性也是一个重点研究领域,依从性差的病人更易发生突然发作和死亡。此外,抗癫痫药物普遍存在如头昏,幻觉等不良反应,约97%的病人受到不良反应的困扰。

    艾司利卡西平醋酸酯(ESL)是为提高卡马西平(CBZ) 和奥卡西平(OXC)的疗效、改善其耐受性而开发的抗癫痫新药,为CBZ类第3代药物S-利卡西平的前药、OXC的活性代谢物。在化学结构上,与CBZ、 OXC具有相同的5-氨甲酰基取代的苯二氮母核,主要在10-11为不同。这种特殊结构使ESL产生不同于CBZ和OXC的代谢特点:

   (1)ESL不会代 谢为CBZ-10,11环氧化物,CBZ-10,11环氧化物被认为是CBZ产生不良反应的主要原因。同时与CBZ不同,ESL无代谢自诱导作用;

   (2)ESL是前体药物,在体内直接代谢为S-利卡西平。而OXC在体内代谢为S-利卡西平和R-利卡西平。对小鼠的研究表明,S-利卡西平通过血脑屏障 具有选择性,S-利卡西平通过血脑屏障率是R-利卡西平的两倍。Ⅲ期临床研究显示艾司利卡西平:醋酸酯与其他抗癫痫药物联合应用时,可有效降低癫痫部分性 发作患者的发作频次,且安全性好,并可提高患者生活质量。同时,其与其它药物相互作用小,其药代动力学特征可以一天一次给药,患者依从性好。目前,在欧洲 已批准用于部分发作的联合治疗。单独用于癫痫以及儿童癫痫患者的临床研究正在开展中。

  3.药理作用特点

   研究发现,本品能阻断大鼠大脑皮层突触体上电压门控钠通道,且IC50明显低于CBZ( 138μmol•L - 1 vs 210 μmol•L - 1 ) ; 当浓度为30、100、300μmol•L - 1时,本品对Na+摄取的抑制率更高( 52.6%、73.4%、95.6% vs 22.6%、
44.3%、64.8% ) 。

    电生理实验显示:本品能抑制小鼠神经母细胞瘤细胞钠电流,在电压为-100、- 90、- 80、- 70 mV时,其IC50中值分别为4337、618、238、139μmol•L -1 ,而CBZ相应的IC50中值分别为1506、594、194、101μmol•L- 1。本品和CBZ置换细胞中[H3 ]2BTX (肉毒素)的能力也相近, IC50分别为222和361μmol•L-1;抑制22Na+ 摄取的IC50分别为36和138μmol•L-1。但即使两种药物浓度达到300μmol•L-1时,也都不能置换[H3 ]-石房蛤毒素。可见,本品主要以电压依赖方式,通过与未激活的钠通道的竞争性作用来抑制钠电流,表明其抗惊厥作用可能通过选择性抑制神经元的快速放电来 调节。

    MTT法测定结果表明: 本品浓度为50~100μmol•L-1时,对大鼠海马神经细胞无毒性,而相同浓度下的CBZ和OXC 都有明显的神经毒性; 与CBZ和OXC共培养可使神经细胞的凋亡相关标志物增加,而本品则无此作用。但这3个化合物都能保护海马神经细胞不受卡因酸、藜芦碱或脑缺血的侵害。

    在最大电击诱导的癫痫模型大鼠中进行的试验发现:经口给药时,本品的抗癫痫活性与CBZ相当,优于OXC,其ED50分别为417、514、1010 mg•kg- 1;而腹腔注射时,本品的抗癫痫活性与OXC相当,稍低于CBZ,其ED50分别为6.3、6.1、3.4 mg•kg-1。

    研究人员采用Rotarod实验评价了本品对患者运动功能的影响,结果,经口给予和静脉注射时,本品半数中毒剂量(TD50 )分别为358.7和78.6 mg•kg-1 , CBZ的TD50为251.0和27.4 mg•kg-1;而OXC的TD50分别大于1000和40.1 mg•kg-1。

    在向自由活动的大鼠脑部海马区微量灌注印防己毒素诱发癫痫前2小时经口给予本品30 mg•kg-1,可预防75%的大鼠癫痫发作,且该剂量对行为或脑电特性,包括睡眠和觉醒周期没有影响。另外,在对NMR I小鼠每日两次双侧角膜刺激诱导癫痫前15分钟腹腔注射本品100 mg•kg-1,可显著降低癫痫发展程度。

  4.临床评价

   在有1049名癫痫部分性发作患者参加的为期12周的3项多中心、双盲、随机、安慰剂对照的Ⅲ期临床研究表明:与安慰剂组相比,艾司利卡西平醋酸酯 (800和1 200 mg, qd)分别能使经1~3种抗癫痫药治疗仍未愈的患者的癫痫发作频次降低36%和46%,且本品两个剂量组的疗效反应(癫痫发作频次降低50%以上)率也更 高( 36% , 44% vs 22% ) ;连续治疗6周出现短暂性不良反应,主要为眩晕、嗜睡、头疼、恶心等,本品治疗组和安慰剂组分别有84.8%和90.3%的患者不良反应为轻、中度。

    以上研究还考察了本品的主要代谢物S-利卡西平的AUC与抗癫痫作用之间的关系,结果表明随本品剂量增加,其抗癫痫作用(以癫痫降低频次为指标)加强,癫痫不发作或发作频次减少50%以上的概率随体内S-利卡西平的浓度的增加而提高。

    一项为期1年的临床研究考察了长期服用本品的疗效和安全性,结果, 68.6%的癫痫患者完成了1年的治疗, 11.4%的患者因治疗引起的轻、中度不良反应而退出试验; 患者每日平均服用本品800 mg, 52周后癫痫发作频次降低39% ,疗效反应率最高达42%;连续12周癫痫不发作的患者比例随服药时间增加而增多,由服用5~16周的5%增加到服用41~52周的11%;经长期治疗 后,患者的生活质量和消极情绪也显著改善。

  5.国内外有关该品的知识产权等情况

    经检索,本品在中国无化合物专利。目前已申请的专利的包括用途和制剂专利,均未获得批准 。因此开发本品不存在知识产权问题。







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